La Sclérose en plaques (SEP) est une affection causée par une réponse inflammatoire au sein du système nerveux central provoquant une démyélinisation et une dégénérescence axonale et neuronale. L’étiologie de la SEP est inconnue, mais des études d’association pan-génomiques ont permis d’identifier 110 loci de susceptibilité à la SEP, parmi lesquels le SNP (single nucleotide polymorphism) rs34536443 localisé dans le gène TYK2. Ce gène code TYK2, une Janus Kinase impliquée dans la transduction du signal de nombreux récepteurs de cytokines. Le SNP rs34536443 est une mutation faux sens provoquant un changement d’acide aminé (proline?alanine) en position 1104 de TYK2, à l’origine d’un défaut d’activité catalytique. L’objectif de mon laboratoire d’accueil est d’explorer les conséquences fonctionnelles en situations physiologique et physiopathologique de ce SNP dans un modèle murin. A cette fin, des souris knock-in (KI) portant une mutation ponctuelle dans le locus de Tyk2 ont été générées, provoquant une substitution analogue proline?alanine dans la protéine Tyk2. Afin de valider ce modèle, l’insertion de la mutation ponctuelle dans le locus de Tyk2 a été vérifiée par séquençage de l’ADN génomique. De plus, la détection de la protéine mutée par Western blot n’a révélé aucune différence d’expression par rapport à la protéine sauvage. Par la suite, nous avons mis en évidence des défauts dans la voie de signalisation d’IFNAR dans les macrophages, ainsi qu’une moindre différenciation dans le lignage Th1 des lymphocytes T CD4+ naïfs issus de souris KI. Après confirmation de ces résultats in vitro, l’utilisation du modèle de souris Tyk2 KI pourra se poursuivre par des approches in vivo. Ce modèle original devrait permettre de mieux analyser l’impact fonctionnel d’un variant génétique associé à la SEP.