L’utilisation massive des anticoagulants anti-vitamines K (AVKs) dans la lutte contre les rongeurs dont Rattus norvegicus a favorisé l’apparition de résistance sur les populations soumises à ces fortes pressions de sélection. Deux mécanismes sont à l’origine de ce phénomène : la résistance de cible due à une mutation sur le gène vkorc1 et la résistance métabolique causée par un métabolisme accéléré des AVKs par les cytochromes P450. Nous nous sommes intéressés à la résistance in vivo envers le difénacoum de la population de rats Berkshire, présentant la mutation L120Q sur VKORC1. Afin d’étudier cette résistance, nous avons introduits cette mutation par introgression, dans la lignée de rats de laboratoire Sprague Dawley. Nous avons ainsi, pu comparer la tolérance envers le difénacoum des rats Berkshire et des rats introgressés présentant les génotypes L120/L120, L120/120Q et 120Q/120Q et démontrer la présence d’une résistance conférée par la mutation L120Q sur VKORC1. Cependant, la résistance in vivo supérieure des rats Berkshire comparée à celle des rats introgressés homozygotes 120Q/120Q suggère la présence d’un second mécanisme de résistance chez cette lignée de rats Berkshire. L’étude du métabolisme hépatique du difénacoum par les cytochromes P450 met en évidence une production de métabolites hydroxylés 1,5 fois supérieure chez le rat Berkshire par rapport au rat homozygote 120Q/120Q. Ainsi, la résistance sur le terrain des rats Berkshire envers le difénacoum est due à une action synergique d’une résistance cible (mutation L120Q de VKORC1) et métabolique par les cytochromes P450.