La lèpre atteint plus de 200 000 personnes dans le monde. Cette maladie est due à une mycobactérie Mycobacterium leprae. Chez l’Homme, environ 5 % des individus exposés à cet agent infectieux développent des signes cliniques. Il est établi que la différence de sensibilité à la lèpre s’explique en partie par des facteurs génétiques de l’hôte. De nombreuses études ont été réalisées, qui visent à identifier des gènes et des variants associés à une prédisposition à la lèpre chez l’Homme. Aucune n’a tiré parti de l'existence d'animaux naturellement sensibles à la maladie. L’objectif de ce travail était de déterminer dans quelle mesure la comparaison de génomes humain et animaux peut fournir des informations nouvelles sur la prédisposition génétique à la lèpre chez l'Homme. Dans une première partie, une revue bibliographique sur la lèpre chez l’Homme et les animaux et l’étude de la prédisposition génétique à la maladie montre l’intérêt du tatou à neuf bandes (Dasypus novemcinctus) comme modèle de la maladie et de sa composante génétique. À l’issue de cette revue, nous formulons l’hypothèse selon laquelle les gènes ayant une fonction commune chez l’Homme et le tatou, mais pas chez des animaux résistants à la lèpre, constituent des gènes candidats intéressants pour une recherche de variants associés à la sensibilité à la maladie chez l’Homme. La seconde partie de cette thèse expose le travail expérimental que j’ai réalisé dans l’équipe Génétique humaine des maladies infectieuses : prédisposition complexe de l'Institut Imagine à l’Hôpital Necker-Enfants malades (Paris, France). Une recherche des gènes humains ayant des orthologues chez le tatou à neuf bandes, mais n’ayant pas d’orthologues chez le bonobo (Pan paniscus) et le paresseux d’Hoffmann (Choloepus hoffmanni), a permis d’identifier 485 gènes candidats. Une étude d’association a été réalisée entre les 4 440 polymorphismes d’un seul nucléotide (SNP) présents dans ces 485 gènes et le phénotype « lépreux/non lépreux » dans une cohorte de 2 235 Vietnamiens. Onze SNP sont associés au phénotype « lépreux » dans cette population. Ces SNP sont répartis dans six gènes (CAMTA1, MEGF11, RNF165, MFGE8, HRH1 et CTU2) qui n’avaient pas été impliqués dans la vulnérabilité à la lèpre lors d’études antérieures.