Les maladies monogéniques héréditaires causées par des mutations dans des gènes du système immunitaire regroupent à ce jour plus de 400 maladies chez l'homme. Ce travail établit un état des connaissances de ces maladies, chez l'animal domestique, dans une approche comparative. Les maladies monogéniques des gènes de l'immunité peuvent être causées par des mutations de gènes jouant un rôle dans l'immunité innée ou adaptative, chez l'Homme et l'animal. D'autres mutations peuvent également être responsables de défauts de l'homéostasie du système immunitaire, et associées à des maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. En tout, ce travail décrit douze maladies monogéniques dont la cause génétique est identifiée, chez différentes espèces animales. L'utilité de l'approche comparative Homme-animal réside dans le fait que la découverte de nouveaux gènes chez l'animal peut nous être utile dans l'identification de gènes impliqués chez l'Homme, et inversement. Dans une deuxième partie expérimentale, il est décrit l'exploration génétique et immunologique du cas de jumeaux monozygotes atteints d'un syndrome lymphoprolifératif associé à une forme systémique d'arthrite juvénile idiopathique. Le séquençage complet de l'exome des patients à partir de l'ADN extrait de sang total a révélé un variant hétérozygote faux-sens du gène Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) se situant dans l´exon 4, chr12 :25378561 c.437c>t (p.ala146val). Ce variant est absent chez les parents. Des mutations de KRAS dans les cellules sanguines sont habituellement associées à la maladie leucoproliférative associée à RAS (RALD). Le séquençage de KRAS dans les lymphocytes T, B, et monocytes triés des patients a révélé la présence de l'allèle muté dans chacun de ces types cellulaires. Les lymphocytes T des patients présentent une différenciation avancée vers un phénotype effecteur mémoire, et sur-expriment des marqueurs de différenciation terminale et d'épuisement. Les deux patients présentent également une monocytose récurrente, caractérisée par un enrichissement en monocytes dits « classiques » inflammatoires. Ces résultats suggèrent que le phénotype de la maladie leucoproliférative associée à RAS (RALD) pourrait être élargit, il est ici associé à des signes d'arthrite systémique, non décrits précédemment dans le cadre de la maladie.

Url / Doi : https://theses.vet-alfort.fr/telecharger.php?id=4073

Localisation : Env Alfort (Bibliothèque)

N° de thèse : 119

Titre anglais : Immunopathological imprinting of genetic mutations : case of a lymphoproliferative syndrome associated with systemic arthritis

Directeur de Thèse : Le Roux, Delphine

Assesseur / Examinateur : Chevallier, Lucie

Emprunt/Réservation