L’incidence croissante de la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) représente une menace sérieuse pour la santé publique et accompagne la pandémie d’obésité. La NA- FLD, dont la prévalence s’élève à 25% dans les pays occidentaux, regroupe un ensemble de lésions d’évolution chronique et séquentielle. La séquence lésionnelle débute ainsi par une stéatose simple qui peut évoluer vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH) puis de manière alarmante, vers le Carcinome Hépatocellulaire (CHC). L’utilisation de modèles murins de NAFLD a montré l’émergence d’hépatocytes mononucléés polyploïdes dans le parenchyme stéatosique, rarement observés dans un foie sain. En outre, cette altération de la ploïdie hépatocytaire a également été observée dans le tissu hépatique de patients atteints de NAFLD mais sa contribution à l’hépatocarcinogenèse associée aux désordres métaboliques reste encore à préciser. Ce travail de thèse d’exercice a permis tout d’abord de confirmer chez le patient le lien entre polyploïdisation pathologique et surcharge lipi- dique, avec une co-localisation préférentielle des hépatocytes hautement polyploïdes aux zones de stéatose. Dans un deuxième temps, la culture primaire d’hépatocytes stéato- siques a montré que la supplémentation en dNTP suffit à diminuer l’accumulation des dommages à l’ADN et l’activation du DNA Damage Response (DDR). Enfin, la délétion conjointe d’ATR et d’ATM, acteurs de ce DDR conduisant à la polyploïdisation patholo- gique, semble s’accompagner d’une plus grande sévérité des lésions et d’un effet permissif sur le développement tumoral. Ces premiers résultats sur modèle murin (régime CD-HFD) suggèrent ainsi un rôle protecteur du contingent hautement polyploïde dans la séquence NASH/CHC.