Le sarcome histiocytaire canin est une tumeur très agressive pour laquelle aucun traitement n'est encore disponible. Bien que rare dans l'espèce canine, cette tumeur est très fréquente certaines races telles que le Bouvier Bernois, les Retrievers et le Rottweiler, où il peut être responsable de la moitié des décès rapportés au sein de la race. L'agressivité de la tumeur, couplée à un diagnostic souvent tardif permettent d'expliquer ce taux de mortalité élevé. La compréhension des mécanismes génétiques initiateurs de cette tumeur sont au centre de nombreuses études. Des mutations du gène PTPN11, à l'origine de la cancérisation des cellules, ont pu être mis en évidence chez le Bouvier Bernois dans différentes études. La disponibilité d'outils de diagnostic génétique précoce de la maladie est très importante pour la mise en place précoce d'un traitement anticancéreux. Toutefois, un diagnostic génétique n'est valable et fiable que si le gène muté recherché est spécifique de la maladie. La première partie de ce manuscrit décrit les données épidémiologiques et cliniques des cinq cancers les plus fréquemment diagnostiqués chez les chiens de race Bouvier Bernois, c'est à dire le sarcome histiocytaire, le mastocytome cutané canin, les sarcomes des tissus mous, le lymphome multicentrique et le mélanome, après avoir évoqué la prévalence des tumeurs au sein de cette race à l'international. La deuxième partie restitue les mutations génétiques décrites dans la littérature dans ces cinq tumeurs dans la race canine, avant de se concentrer sur le rôle du gène PTPN11 dans les cellules mais également sur les conséquences biologiques de ses mutations chez l'Homme et chez le chien. Enfin, la dernière partie présente les résultats de la partie expérimentale qui s'articule en deux temps. Le premier étant l'étude épidémiologique des tumeurs chez le Bouvier Bernois réalisée à l'aide des données issues du laboratoire d'Anatomie Pathologique Vétérinaire de Toulouse, LAPVSO. La deuxième étude s'articule autour de la recherche des mutations du gène PTPN11 dans les cinq tumeurs développées en première partie. Cette étude permet de confirmer la fréquence et la spécificité des altérations du gène PTPN11 dans le sarcome histiocytaire, altérations non significativement détectées dans les autres cancers étudiés. Ce travail a été réalisé en collaboration avec l'Institut de Génétique et de Développement de Rennes (UMR 6290-CNRS, équipe de génétique du chien) et LabOniris, du campus vétérinaire d'Oniris.[-]

Le sarcome histiocytaire canin est une néoplasie particulièrement agressive contre laquelle aucun traitement consensuel n'a été décrit. Bien qu'elle puisse toucher les chiens de toutes races, elle est tout particulièrement décrite chez le Bouvier Bernois, le Rottweiler et les Retrievers. Cette affection émane des histiocytes qui forment un groupe cellulaire extrêmement hétérogène. Des bases génétiques ont été avancées afin d'expliquer les processus par lesquels les histiocytes subissent une transformation tumorale. Les mutations du gène PTPN11 (codant pour la protéine SHP2) ont été étudiées de façon intensive. Des altérations de la séquence de ce gène résultent en une altération de la structure de SHP2 et par suite en une altération de sa fonction au sein de la voie MAPK. Il en résulte des dysfonctionnements des mécanismes à l'origine de la prolifération et de la différenciation normales de ces cellules histiocytaires. La première partie du manuscrit présente les histiocytes dans leur diversité ainsi que les facteurs tant transcriptionnels que cytokiniques à l'origine de leur différenciation. La deuxième partie resitue le sarcome histiocytaire canin au sein du groupe très hétérogène des désordres histiocytaires qu'ils soient néoplasiques ou réactionnels. La troisième partie constitue une synthèse des connaissances actuelles quant à l'oncogenèse chez les animaux de compagnie. Nous insistons en particulier sur les mécanismes génétiques suspectés dans la genèse du sarcome histiocytaire. Enfin, la dernière partie présente les résultats d'une étude expérimentale, épidémiologique et génétique. Cette étude se fonde sur une cohorte d'échantillons tumoraux composée de 168 cas de sarcomes histiocytaires inclus en blocs FFPE. L'ensemble de ces cas ont été confirmés par analyse histopathologique. Ce travail a été conduit en collaboration avec l'Institut de Génétique et de Développement de Rennes (UMR 6290 – CNRS, équipe génétique du chien) et le service d'histologie et d'anatomie pathologique de l'école vétérinaire de Nantes – Oniris. Cette étude documente la fréquence des mutations de PTPN11 au sein de la cohorte pour les formes internes ou externes de la maladie. Elle étudie également les facteurs influençant la survie des chiens. Il apparaît que la forme clinique interne et le statut muté du gène PTPN11 soient significativement associés à une durée de survie réduite pour les individus concernés. Cette étude tend à préciser la valeur pronostique de la présence de mutations de PTPN11 en fonction de la forme clinique de la maladie. Bien que la signification clinique de ces mutations reste à préciser, la recherche de ces mutations pourra certainement trouver des applications cliniques pour le vétérinaire dans sa pratique quotidienne.[-]

Le sarcome histiocytaire (SH) est une maladie tumorale qui sévit de façon prédominante dans la race des bouviers Bernois. Cette maladie, également présente chez l'Homme, mais de manière plus rare que chez le chien, soulève encore aujourd'hui un grand nombre de questions. Son pronostic très sombre est à l'origine d'un nombre important de décès, ce qui renforce la volonté commune de lutte contre cette tumeur. Les recherches actuelles, avec l'aide des clubs de race et des propriétaires de bouviers Bernois, ont mis en évidence l'implication de facteurs génétique dans la prédisposition au développement du SH. Des analyses génétiques et tissulaires ont permis la naissance d'un test génétique de prédisposition au développement de cette maladie et à la transmission d'allèles favorables ou défavorables à la descendance. Ce test, appelé test SH, est commercialisé depuis peu et représente une avancée majeure dans la lutte contre le SH chez le bouvier Bernois. Nous avons étudié une cohorte de 4100 bouviers Bernois suivi au niveaux clinique et génétique (test SH). Nous avons confirmé la pertinence du test SH, la dépendance et l'indépendance des résultats du test avec différents facteurs (sexe, origine géographique des chiens par exemple) et mis en évidence que le résultat du test SH donnait une indication sur le risque de développer un SH, mais aussi de développer tout autre type tumoral et qu'il renseignait sur l'espérance de vie des chiens. Ces découvertes posent de nombreuses questions et ouvrent des pistes de recherche futures qui pourraient aider à mieux comprendre la physiopathologie du SH et ainsi aider à mieux lutter contre.[-]

Le sarcome histiocytaire canin est un cancer très agressif du chien, en particulier sous sa forme disséminée, qui possède un taux de mortalité très élevé et contre laquelle aucun traitement efficace n'est actuellement disponible. Une meilleure compréhension des mécanismes génétiques impliqués dans l'apparition et le développement de ce cancer est une piste intéressante pour parvenir à trouver un traitement contre cette affection. Notre travail s'inscrit dans cette thématique au travers de deux études expérimentales utilisant deux mutations fréquemment observées dans les cellules du sarcome histiocytaire disséminé. Il ressort de notre étude que deux tumeurs distinctes provenant d'un même individu peuvent présenter des mutations différentes du même gène, et nous formulons plusieurs hypothèses pour expliquer cette différence. Ces hypothèses ouvrent la voie à de futures recherches visant à expliquer ce phénomène. Enfin, nos résultats montrent la présence de cellules cancéreuses dans la circulation sanguine de plus d'un quart des individus atteints de notre cohorte. De nouveau, nous proposons plusieurs hypothèses qui devront être validées par des études complémentaires.[-]