Il a été prouvé depuis longtemps l'intérêt thérapeutique du tamoxifène en médecine humaine, notamment dans le traitement du cancer du sein mais également plus récemment pour certaines myopathies. Ce manuscrit s'articule donc en deux parties. Premièrement, une partie bibliographique fait le point sur les connaissances actuelles autour de l'intérêt thérapeutique du tamoxifène en médecine humaine mais également en expérimentation animale pour induire l'inactivation conditionnelle des gènes étudiés. Il apparaît que cette molécule présente, entre autres, des capacités à corriger certains phénotypes myopathiques, notamment celui de la myopathie myotubulaire liée à l'X, et à augmenter la tolérance au glucose dans certaines lignées de souris. Deuxièmement, en raison des similitudes entre la myopathie congénitale liée à Hacd1 et la myopathie myotubulaire liée à l'X, une deuxième partie expérimentale présente les résultats d'une série d'expériences ayant pour but de caractériser l'effet du tamoxifène sur un modèle murin Hacd1-KO, en vue d'un éventuel essai clinique en médecine humaine. En l'état actuel de l'étude, le tamoxifène ne semble pas améliorer le phénotype des individus Hacd1-KO. Il est possible que le nombre de souris étudiées soit encore trop faible, que la dose de tamoxifène soit trop élevée ou encore que les quantités de tamoxifène dans les sérums soient trop faibles. Le tamoxifène semble même délétère concernant la respiration mitochondriale (défaut de couplage mitochondrial chez les mâles) et provoque des atteintes osseuses (scoliose et cyphose) dues à une croissance osseuse exagérée. Même si cette affection s'avérait spécifique de la souris, il faudra probablement rester prudent avant toute application du tamoxifène chez l'enfant. Des expérimentations sont toujours en cours afin d'affiner l'effet du tamoxifène dans la myopathie liée à Hacd1 : quantification du tamoxifène dans le sérum et les triceps, caractérisation de la dysfonction mitochondriale par des tests enzymatiques (COX, citrate synthase), analyses lipidomiques sur mitochondries isolées, caractérisation histologique du niveau d'activité oxydative des muscles (SDH, NADH-TR, COX...) et reconstruction tomodensitométrique du squelette des souris avec cyphose.

Url / Doi : https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-03978988v1/file/A-2022-088.pdf

Localisation : Env Alfort (Bibliothèque)

N° de thèse : 088

Bibliogr. p. : 95-134

Titre anglais : Therapeutic value of tamoxifène in congenital myopathies

Résumé anglais : The therapeutic value of tamoxifène in human medicine has long been demonstrated, particularly in the treatment of breast cancer but also, more recently, to treat some myopathies. This manuscript is therefore divided into two parts. Firstly, a bibliographical part reviews our current knowledge concerning the therapeutic interest of tamoxifène in human medicine but also in animal experiments to induce conditional inactivation of studied genes. It appears that this molecule has, among other things, the capacity to mitigate certain myopathic phenotypes, such as X-linked myotubular myopathy, and to increase glucose tolerance in certain mouse lines. Secondly, because of the similarities between Hacd1-related congenital myopathy and X-linked myotubular myopathy, a second experimental section presents the results of a series of experiments aimed at characterising the effect of tamoxifène on a Hacd1-KO mouse model, in order to reach a clinical trial in human medicine. At this moment, the study reports that tamoxifène does not appear to rescue the phenotype of Hacd1-KO individuals. It is possible that the number of mice studied is still too low, the dose of tamoxifène too high or the amounts of tamoxifène in the sera too low. Tamoxifène even seems to be deleterious with regard to mitochondrial respiration (coupling defect in males) and bone damage (scoliosis and kyphosis) which is linked with excessive bone growth. Even if this condition is specific to the mouse, we should be careful before any application of tamoxifène in children. Experiments are still in progress to precise the effect of tamoxifène in Hacd1-related myopathy : quantification of tamoxifène in serum and triceps, characterisation of mitochondrial dysfunction with enzymatic tests (COX, citrate synthase), lipidomic analyses on isolated mitochondria, histological characterisation of muscle for the level of oxidative activity (SDH, NADH-TR, COX... ) and CT reconstruction of the skeleton of mice with kyphosis.

Mots-clés anglais : Tamoxifen . Hacd1-related congenital myopathy . X-linked myotubular myopathy . Mouse model . Glucose tolerance . Mitochondrial respiration . Kyphosis

En ligne : Oui

Directeur de Thèse : Pilot-Storck, Fanny

Assesseur / Examinateur : Tissier, Renaud

Type de fond : Fonds contemporain

Emprunt/Réservation