Le sarcome histiocytaire (SH) canin est un cancer particulièrement agressif et d'évolution rapide, notamment chez les Bouviers Bernois, où il se développe principalement sous sa forme disséminée et peut être responsable de la moitié des décès par maladie dans cette race, notamment en raison de son diagnostic trop tardif. Dans ce contexte, un biomarqueur permettant un diagnostic précoce présenterait un réel intérêt, afin de leur faire bénéficier d'une prise en charge médicale plus précoce et ainsi espérer améliorer la durée de survie de ces animaux. Des études génétiques ont identifié le gène PTPN11, codant pour la protéine SHP-2, comme potentiel oncogène spécifique du sarcome histiocytaire du Bouvier Bernois. Des mutations de PTPN11 entrainent une altération de la structure de SHP-2 et son activation constitutive, engendrant une stimulation accrue de la voie de signalisation Mitogen-Activated-Protein-Kinase, d'où une prolifération incontrôlée des cellules histiocytaires. En outre, il a été montré que des mutations du gène PTPN11 pouvaient être détectées dans l'ADN circulant du plasma à l'aide de techniques de séquençage nouvelle génération. L'étude expérimentale menée dans ce travail a permis de suivre une cohorte de 35 Bouviers Bernois sur plus de deux ans, par des prélèvements sanguins réguliers. Six individus sont décédés d'un sarcome histiocytaire présentant une mutation de PTPN11 (diagnostic confirmé par analyse histopathologique). Les prélèvements sanguins antérieurs et séquentiels de ces chiens ont été analysés par extraction d'ADN puis détection des mutations de PTPN11 par ddPCR (digital droplet Polymerase Chain Reaction). La mutation concernée de PTPN11 se retrouvait dans le plasma des chiens de 1,11 jusqu'à 11 mois avant leur décès ; et en moyenne 129 jours (et jusqu'à 287 jours) avant le diagnostic clinique de suspicion posé par le vétérinaire traitant. Ces résultats sont extrêmement prometteurs pour l'oncologie vétérinaire où un test de diagnostic précoce du sarcome histiocytaire pourrait être développé ; mais également pour la maladie homologue humaine, pour laquelle une des mutations étudiées chez les Bouviers Bernois et détectée dans cette étude a été identifiée chez des patients humains atteints de SH.[-]

Le sarcome histiocytaire canin est une tumeur très agressive pour laquelle aucun traitement n'est encore disponible. Bien que rare dans l'espèce canine, cette tumeur est très fréquente certaines races telles que le Bouvier Bernois, les Retrievers et le Rottweiler, où il peut être responsable de la moitié des décès rapportés au sein de la race. L'agressivité de la tumeur, couplée à un diagnostic souvent tardif permettent d'expliquer ce taux de mortalité élevé. La compréhension des mécanismes génétiques initiateurs de cette tumeur sont au centre de nombreuses études. Des mutations du gène PTPN11, à l'origine de la cancérisation des cellules, ont pu être mis en évidence chez le Bouvier Bernois dans différentes études. La disponibilité d'outils de diagnostic génétique précoce de la maladie est très importante pour la mise en place précoce d'un traitement anticancéreux. Toutefois, un diagnostic génétique n'est valable et fiable que si le gène muté recherché est spécifique de la maladie. La première partie de ce manuscrit décrit les données épidémiologiques et cliniques des cinq cancers les plus fréquemment diagnostiqués chez les chiens de race Bouvier Bernois, c'est à dire le sarcome histiocytaire, le mastocytome cutané canin, les sarcomes des tissus mous, le lymphome multicentrique et le mélanome, après avoir évoqué la prévalence des tumeurs au sein de cette race à l'international. La deuxième partie restitue les mutations génétiques décrites dans la littérature dans ces cinq tumeurs dans la race canine, avant de se concentrer sur le rôle du gène PTPN11 dans les cellules mais également sur les conséquences biologiques de ses mutations chez l'Homme et chez le chien. Enfin, la dernière partie présente les résultats de la partie expérimentale qui s'articule en deux temps. Le premier étant l'étude épidémiologique des tumeurs chez le Bouvier Bernois réalisée à l'aide des données issues du laboratoire d'Anatomie Pathologique Vétérinaire de Toulouse, LAPVSO. La deuxième étude s'articule autour de la recherche des mutations du gène PTPN11 dans les cinq tumeurs développées en première partie. Cette étude permet de confirmer la fréquence et la spécificité des altérations du gène PTPN11 dans le sarcome histiocytaire, altérations non significativement détectées dans les autres cancers étudiés. Ce travail a été réalisé en collaboration avec l'Institut de Génétique et de Développement de Rennes (UMR 6290-CNRS, équipe de génétique du chien) et LabOniris, du campus vétérinaire d'Oniris.[-]

Le sarcome histiocytaire canin est une néoplasie particulièrement agressive contre laquelle aucun traitement consensuel n'a été décrit. Bien qu'elle puisse toucher les chiens de toutes races, elle est tout particulièrement décrite chez le Bouvier Bernois, le Rottweiler et les Retrievers. Cette affection émane des histiocytes qui forment un groupe cellulaire extrêmement hétérogène. Des bases génétiques ont été avancées afin d'expliquer les processus par lesquels les histiocytes subissent une transformation tumorale. Les mutations du gène PTPN11 (codant pour la protéine SHP2) ont été étudiées de façon intensive. Des altérations de la séquence de ce gène résultent en une altération de la structure de SHP2 et par suite en une altération de sa fonction au sein de la voie MAPK. Il en résulte des dysfonctionnements des mécanismes à l'origine de la prolifération et de la différenciation normales de ces cellules histiocytaires. La première partie du manuscrit présente les histiocytes dans leur diversité ainsi que les facteurs tant transcriptionnels que cytokiniques à l'origine de leur différenciation. La deuxième partie resitue le sarcome histiocytaire canin au sein du groupe très hétérogène des désordres histiocytaires qu'ils soient néoplasiques ou réactionnels. La troisième partie constitue une synthèse des connaissances actuelles quant à l'oncogenèse chez les animaux de compagnie. Nous insistons en particulier sur les mécanismes génétiques suspectés dans la genèse du sarcome histiocytaire. Enfin, la dernière partie présente les résultats d'une étude expérimentale, épidémiologique et génétique. Cette étude se fonde sur une cohorte d'échantillons tumoraux composée de 168 cas de sarcomes histiocytaires inclus en blocs FFPE. L'ensemble de ces cas ont été confirmés par analyse histopathologique. Ce travail a été conduit en collaboration avec l'Institut de Génétique et de Développement de Rennes (UMR 6290 – CNRS, équipe génétique du chien) et le service d'histologie et d'anatomie pathologique de l'école vétérinaire de Nantes – Oniris. Cette étude documente la fréquence des mutations de PTPN11 au sein de la cohorte pour les formes internes ou externes de la maladie. Elle étudie également les facteurs influençant la survie des chiens. Il apparaît que la forme clinique interne et le statut muté du gène PTPN11 soient significativement associés à une durée de survie réduite pour les individus concernés. Cette étude tend à préciser la valeur pronostique de la présence de mutations de PTPN11 en fonction de la forme clinique de la maladie. Bien que la signification clinique de ces mutations reste à préciser, la recherche de ces mutations pourra certainement trouver des applications cliniques pour le vétérinaire dans sa pratique quotidienne.[-]