An updated and comprehensive reference to pathology in every organ system in genetically modified mice
The newly revised and thoroughly updated Second Edition of Pathology of Genetically Engineered and Other Mutant Mice delivers a comprehensive resource for pathologists and biomedical scientists tasked with identifying and understanding pathologic changes in genetically modified mice. The book is organized by body system, includes descriptions and explanations of a wide range of findings, as well as hundreds of color photographs illustrating both common and rare lesions that may be found in genetically engineered and wild type mice.
The book is written by experienced veterinary and medical pathologists working in veterinary medical colleges, medical colleges, and research institutes. Covering the latest discoveries in mouse pathology resulting from advancements in biotechnology research over the last 30 years, this singular and accessible resource is a must-read for veterinary and medical pathologists and researchers working with genetically engineered and other mice.
Readers will also benefit from:
A thorough introduction to mouse pathology and mouse genetic nomenclature, as well as databases useful for analysis of mutant mice
An exploration of concepts related to validating animal models, including the Cinderella Effect
Practical discussions of basic necropsy methods and grading lesions for computational analyses
Concise diagnostic approaches to the respiratory tract, the oral cavity and GI tract, the cardiovascular system, the liver and pancreas, the skeletal system, and other tissues
As a one-stop and up to date reference on mouse pathology, Pathology of Genetically Engineered and Other Mutant Mice is an essential book for veterinary and medical pathologists, as well as for scientists, researchers, and toxicologists whose work brings them into contact with genetically modified mice.[-]

Chez le chien berger Australien, un phénotype d'ataxie a été identifié au sein d'une portée. Notre travail a porté sur la caractérisation de cette nouvelle maladie. La première partie bibliographique de ce manuscrit a été consacrée aux présentations : de rappels de neurologie, d'un état des lieux des connaissances sur les ataxies canines, d'une famille de protéines et de notions essentielles de génétique canine. Dans une seconde partie, nous avons présenté notre travail de caractérisation du phénotype d'ataxie du berger Australien. Nous avons notamment mis en évidence que les chiens atteints recrutés présentaient une ataxie spinocérébelleuse associée à une spasticité évoluant vers la tétraparésie. Les premiers symptômes apparaissaient avant l'âge d'un an. A l'aide des pedigrees, nous avons déterminé que les chiens atteints étaient apparentés et que le mode de transmission était probablement autosomique récessif. Une approche pangénomique a été réalisée et le séquençage du génome entier d'un chien atteint nous a permis d'identifier une mutation associée à la maladie. Ce variant était présent à l'état homozygote chez tous les chiens atteints et à l'état hétérozygote chez les parents porteurs sains testés, ce qui concordait avec le mode de transmission autosomique récessif. La prédiction in sillico de l'effet du variant menait à un décalage du cadre de lecture et aboutissait à un codon stop prématuré. La protéine tronquée prédite ne possédait pas le domaine fonctionnel identifié comme étant le site actif de la famille de protéines à laquelle elle appartenait. Chez l'Homme une affection similaire a été identifiée, ainsi les bergers Australien atteints d'ataxie spinocérébelleuse pourraient constituer un nouveau modèle pour l'étude de cette maladie héréditaire humaine, qui fait partie des mitochondriopathies.[-]

L'ataxie cérébelleuse juvénile du Coton de Tuléar est une maladie suspectée héréditaire actuellement peu connue, avec seulement trois cas rapportés dans la littérature avant cette étude. Nous avons décrit neuf nouveaux cas chez des chiens coton de Tuléar apparentés affectés par cette maladie. L'étude des pedigrees des chiens atteints était en faveur d'un déterminisme génétique de type autosomique récessif. Une étude d'association combinée à une cartographie d'homozygotie réalisée sur cinq de ces cas et vingt-cinq témoins nous a permis d'identifier une région candidate pour le locus de l'ataxie cérébelleuse juvénile, mesurant environ deux mégabases et située sur le chromosome 30 canin. Cette région comprend cinquante-quatre gènes candidats ; le séquençage des exons et des jonctions intron-exon des trois gènes candidats majeurs n'a pas permis de mettre en évidence de variant susceptible d'être à l'origine de la maladie. A terme, l'identification de la mutation permettra de mettre en place un test ADN de dépistage afin d'éviter la naissance de chiots atteints.[-]

Nos connaissances actuelles sur le déterminisme génétique de la couleur de la robe et des yeux chez le chat montrent une association entre la présence d'yeux bleus et les robes avec panachure, colourpoint ou blanche. Cependant, une nouvelle population de chats porteurs d'yeux bleus indépendamment de ces patrons de robe a été découverte en Europe de l'Est. A partir d'une cohorte de descendants de ces chat, élevée en France, nous avons étudié ce nouvel allèle d'yeux bleus et de panachure minimale. Nos analyses ont montré une transmission autosomique dominante de l'allèle. Nous avons aussi recherché la mutation associée à cet allèle par une approche de clonage positionnel. Nos travaux nous ont permis d'identifier une région située sur le chromosome félin C1 associée au phénotype d'yeux bleus et contenant un gène candidat majeur : le gène PAX3 (Paired-box 3). Cependant nous n'avons pas pu identifier de mutation causale au sein et à proximité de PAX3. Les recherches vont se poursuivre pour tenter d'identifier la mutation responsable. L'identification de cette mutation permettra, à terme, de proposer un test génétique de dépistage utile aux éleveurs afin que ces derniers génotypent leurs reproducteurs et ajustent leurs accouplements, afin d'éviter la naissance d'individus homozygotes pour la mutation, dont on suspecte qu'ils puissent être sourds.[-]

Les maladies monogéniques héréditaires causées par des mutations dans des gènes du système immunitaire regroupent à ce jour plus de 400 maladies chez l'homme. Ce travail établit un état des connaissances de ces maladies, chez l'animal domestique, dans une approche comparative. Les maladies monogéniques des gènes de l'immunité peuvent être causées par des mutations de gènes jouant un rôle dans l'immunité innée ou adaptative, chez l'Homme et l'animal. D'autres mutations peuvent également être responsables de défauts de l'homéostasie du système immunitaire, et associées à des maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. En tout, ce travail décrit douze maladies monogéniques dont la cause génétique est identifiée, chez différentes espèces animales. L'utilité de l'approche comparative Homme-animal réside dans le fait que la découverte de nouveaux gènes chez l'animal peut nous être utile dans l'identification de gènes impliqués chez l'Homme, et inversement. Dans une deuxième partie expérimentale, il est décrit l'exploration génétique et immunologique du cas de jumeaux monozygotes atteints d'un syndrome lymphoprolifératif associé à une forme systémique d'arthrite juvénile idiopathique. Le séquençage complet de l'exome des patients à partir de l'ADN extrait de sang total a révélé un variant hétérozygote faux-sens du gène Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) se situant dans l´exon 4, chr12 :25378561 c.437c>t (p.ala146val). Ce variant est absent chez les parents. Des mutations de KRAS dans les cellules sanguines sont habituellement associées à la maladie leucoproliférative associée à RAS (RALD). Le séquençage de KRAS dans les lymphocytes T, B, et monocytes triés des patients a révélé la présence de l'allèle muté dans chacun de ces types cellulaires. Les lymphocytes T des patients présentent une différenciation avancée vers un phénotype effecteur mémoire, et sur-expriment des marqueurs de différenciation terminale et d'épuisement. Les deux patients présentent également une monocytose récurrente, caractérisée par un enrichissement en monocytes dits « classiques » inflammatoires. Ces résultats suggèrent que le phénotype de la maladie leucoproliférative associée à RAS (RALD) pourrait être élargit, il est ici associé à des signes d'arthrite systémique, non décrits précédemment dans le cadre de la maladie.[-]

Mouse Genetics offers for the first time in a single comprehensive volume a practical guide to mouse breeding and genetics. Nearly all human genes are present in the mouse genome, making it an ideal organism for genetic analyses of both normal and abnormal aspects of human biology. Written as a convenient reference, this book provides a complete description of the laboratory mouse, the tools used in analysis, and procedures for carrying out genetic studies, along with background material and statistical information for use in ongoing data analysis. It thus serves two purposes, first to provide students with an introduction to the mouse as a model system for genetic analysis, and to give practicing scientists a detailed guide for performing breeding studies and interpreting experimental results. All topics are developed completely, with full explanations of critical concepts in genetics and molecular biology. As investigators around the world are rediscovering both the heuristic and practical value of the mouse genome, the demand for a succinct introduction to the subject has never been greater. Mouse Genetics is intended to meet the needs of this wide audience.[-]